HUBUNGAN STRUKTUR DAN KEREAKTIFAN SENYAWA-SENYAWA TURUNAN FLAVONOID

 

Flavonoid adalah senyawa metabolit sekunder yang terdapat secara luas di alam. Dan memiliki banyak manfaat bioaktifnya dan juga menguntungkan. Flavonoid sering ditemukan dalam bentuk glikosilasi atau esterifikasi, terdiri dari cincin C6-C3-C6, yaitu cincin A dan B yang dihubungkan oleh tiga cincin karbon C (Gbr. 1). Flavonoid dapat diklasifikasikan ke dalam subkelas yang berbeda, sehingga akan memberikan berbagai turunan yang sangat beragam. Meskipun memiliki distribusi luas dan manfaat yang luas, bioavailabilitas flavonoid buruk yang secara signifikan yang dapat mempengaruhi dampak efek nutrisi, selain itu, informasi tentang farmakokinetik yang masih terbatas.

Struktur Kimia dan Klasifikasi Flavonoid

Flavonoid adalah sekelompok zat dengan berat molekul rendah berdasarkan inti 2-fenil-kromon (Gbr. 2). Mereka dibiosintesis dari turunan asam asetat/fenilalanin melalui jalur asam shikimat. Secara tradisional, flavonoid diklasifikasikan berdasarkan derajat oksidasi, annularitas cincin C, dan posisi sambungan cincin B (Gbr. 3)

Flavon dan flavonol mengandung jumlah senyawa terbanyak yang mewakili golongan flavonoid arti sempit, yaitu kategori 2-benzo-γ-pyrone. Quercetin milik kelas flavonol, misalnya, telah dipelajari paling umum. Flavanon dan flavanonol memiliki ikatan C2=C3 jenuh, dan sering hidup berdampingan dengan flavon dan flavonol yang relevan pada tanaman. Isoflavon, seperti daidzein, adalah zat 3-fenil-kromon. Sebagai prekursor utama biosintesis flavonoid, chalcones adalah isomer pembuka cincin C dari dihydroflavones, yang bertanggung jawab untuk penampilan warna tanaman. Karena tidak memiliki struktur khas flavonoid, auron adalah turunan benzofuran cincin C beranggota lima. Anthocyanidins adalah kelompok pigmen chromene penting untuk warna karakteristik tanaman, yang ada dalam bentuk ion. Flavanols merupakan produk reduksi dari dihydroflavonols, terutama dengan flavan-3-ols yang tersebar luas di kingdom tumbuhan, juga dikenal sebagai catechin. Namun, masih ada flavonoid lain yang tidak memiliki rangka C6—C3—C6, misalnya biflavon, furan chromone, dan xanthone. Glikosida, dengan kategori, jumlah dan pola penghubung yang berbeda, mendominasi bentuk-bentuk flavonoid yang ada. Situs glikosilasi yang disukai dikaitkan dengan struktur aglikon.

Structure activity relationship (SAR)

Banyak studi epidemiologi yang telah menyatakan korelasi antara konsumsi obat flavonoid dan perkembangan berbagai penyakit, hal ini dikarenakan flavonoid dengan struktur khas dapat berinteraksi dengan sistem enzim yang terlibat dalam jalur penting, serta menunjukkan perilaku polifarmakologis yang efektif . Dengan demikian, tidak mengherankan bahwa hubungan antara struktur kimia dan aktivitas telah dipelajari secara ekstensif.

1)    SAR untuk aktivitas anti-bakterial

Sifat amfipatik dari flavonoid memainkan peran penting dalam sifat antibakteri. Dalam senyawa ini, bagian hidrofilik dan hidrofobik harus ada bersama-sama. Substituen hidrofobik seperti gugus prenil, rantai alkilamino, rantai alkil, dan gugus heterosiklik yang mengandung nitrogen atau oksigen biasanya meningkatkan aktivitas antibakteri untuk semua flavonoid. Hubungan struktur-aktivitas yang ditemukan dalam studi terbaru dirangkum sebagai berikut. Hasil penelitian menunjukkan bahwa antara kelas yang berbeda dari flavonoid, terutama chalcones, flavanes, dan flavan-3-ol menunjukkan hasil yang lebih baik, masing-masing. Temuan ini sebanding dengan penelitian sebelumnya

• Ø  Kalkon

Menurut hasil berbagai jenis penelitian, kalkon dengan gugus lipofilik seperti gugus isoprenoid dan metoksi pada posisi 3′, 5′, dan 2′ cincin A merupakan inhibitor paling poten dari strain MRSA. Berdasarkan aktivitas isobavachalcone (110; MIC: 30 g/ml), cincin A dengan gugus prenyl menunjukkan aktivitas yang baik tetapi siklisasi atau penambahan gugus prenil ke cincin lain selain cincin A (cincin B) menurunkan aktivitasnya. Juga, gugus hidroksi pada 4′, 4, dan 6 cincin A dan B meningkatkan aktivitas (Gambar 7). Misalnya, antara senyawa kuraridindan THIPMC dengan struktur yang sama, senyawa kuraridin dengan hanya satu perbedaan THIPMC pada posisi OH pada cincin B (2 dan 4 bukannya 4 dan 6) menunjukkan tinggi aktivitas melawan strain MRSA.

• Ø  Flavan and flavanols

Dalam banyak penelitian, flavan dengan gugus prenyl pada cincin A merupakan senyawa antibakteri yang paling poten terhadap S. aureus, dan jumlah serta posisi gugus prenil pada cincin ini meningkatkan aktivitasnya (Gambar 8 dan 9).  Kehadiran gugus hidroksi pada posisi yang berbeda dari cincin A dan B juga telah dilaporkan meningkatkan aktivitas antibakteri. 3′-O-methydiplacol dengan OH pada posisi 5, 3′, dan 4′ masing-masing pada cincin A dan B, gugus geranil pada C-6 dan OMe pada C-5′ menunjukkan hasil yang baik. aktivitas S. aureus menjulang tinggi dengan nilai MIC 4 g/ml. Juga, sophoraflavanone G  dengan isogeranyl pada C-8 dan OH pada 3, 2′, dan 4′ pada cincin A dan B aktif terhadap S. aureus dengan nilai MIC 7,3 g/ml. Baru-baru ini juga ditemukan bahwa tetraflavonoid (166, 167) tanpa OH pada cincin C memiliki aktivitas moderat terhadap E. coli.

• Ø  Flavonols

Pada cincin A, banyak penelitian telah mengkonfirmasi bahwa hidroksilasi pada posisi 5 dan 7 bersama-sama penting pada aktivitas antibakteri flavonol terhadap S.strain aureus, (Gambar 10). Selain itu, hidroksilasi pada cincin B dan C juga meningkatkan aktivitas antimikroba dari senyawa tersebut. Sebagai contoh, perbandingan senyawa dengan struktur yang sama menunjukkan bahwa kaempferol dengan gugus hidroksi pada C - 4 memiliki aktivitas yang lebih kecil dibandingkan galangin (tanpa OH pada C - 4) terhadap S.aureus. Jumlah gugus glikosilat sebagai pengganti gugus hidroksi pada posisi 3 juga berperan penting pada aktivitas antibakteri. Misalnya, di antara senyawa yang diekstraksi dari Maytenus buchananii, quercetin ‐ 3 - O - [ - L -rhamnopyranosyl ‐(1 → 6) - ‐D glucopyranoside] dengan gugus disakarida pada posisi yang sama merupakan inhibitor yang lebih baik dari S.aureus dibandingkan amentoflavon - 7 ,4‴-dimetil - eter dengan gugus monosakarida (quercetin - 3 - O - - D - glucopyranoside). Substitusi yang menurunkan aktivitasnya adalah metoksilasi pada posisi 3. Misalnya, piliostigmol (dengan gugus OMe dan Me pada posisi 6 dan 7 dari cincin A dan OH pada posisi 3) lebih aktif terhadap S.aureus dari 6 - C - methylquercetin -3,3 ,7 -trimethyl ether ( dengan OMe pada posisi C - 3)

 

 

• Ø  Flavon

Seperti disebutkan dalam banyak penelitian telah dilakukan pada aktivitas antibakteri flavon, memiliki setidaknya satu gugus hidroksi di cincin A (terutama di C-7) sangat penting untuk aktivitas antibakteri, dan di posisi lain seperti C -5 dan C -6 dapat meningkatkan aktivitas (Gambar 11). Juga, substitusi OH dengan OMe pada C -7 menurunkan aktivitas. Misalnya, antara 5,7 -dihidroksi flavon  dengan dua OH pada posisi 5 dan 7 dan 5 hidroksi - 7 -metoksi flavon dengan OMe pada posisi 7 dan OH pada posisi 5, senyawa flavon lebih banyak ampuh melawan Ralstonia solanacearum. Kehadiran kelompok prenil (C5) pada posisi 6 tanpa siklisasi substituen ini dengan cincin A juga telah dilaporkan meningkatkan aktivitas antibakteri.

2)    Anti-oksidan

Aktivitas biologis flavonoid telah semakin dipelajari dalam dekade terakhir yang menghasilkan beragam informasi terutama tentang aktivitas antioksidan senyawa ini. Dalam konteks ini, diketahui bahwa beberapa flavonoid memiliki aktivitas antioksidan yang lebih tinggi karena pola substitusi yang berbeda dalam struktur kimianya. Selanjutnya, flavonoid menyajikan sifat penangkap radikal bebas dengan bertindak sebagai molekul pendonor hidrogen melalui hidrogen fenolik, di samping karakteristik kimia lainnya seperti potensi reduksi yang lebih rendah daripada radikal bebas seperti radikal superoksida dan alkil, oleh karena itu menonaktifkan ROS dan radikal bebas ini. mencegah kerusakan oksidatif.

Beberapa studi aktivitas struktur-antioksidan pada flavonoid telah dibahas secara menyeluruh memungkinkan banyak informasi tentang prasyarat yang diperlukan untuk aktivitas antioksidan maksimal. Seperti yang diulas oleh van Acker, telah ditunjukkan adanya beberapa struktur mesomerik untuk spesies radikal aroksil dari flavonoid. Selain itu, mereka melaporkan bahwa struktur o-dihidroksi (katekol) di cincin B, situs target radikal yang jelas untuk semua flavonoid dengan ikatan rangkap C2-C3 jenuh (flavan-3-ols, flavanon, sianidin klorida) memberikan kemampuan mengais yang besar. . Ikatan rangkap C2-C3 dari cincin C tampaknya meningkatkan aktivitas pemulung karena memberikan stabilitas pada radikal fenoksi yang dihasilkan. Selain itu, ikatan rangkap C2-C3 dalam hubungannya dengan 4-okso (ikatan rangkap keto pada posisi 4 cincin C), meningkatkan aktivitas pemulung dengan mendelokalisasi elektron dari cincin B. Gugus 3-OH pada cincin C menghasilkan scavenger yang sangat aktif dan gugus 5-OH dan 7-OH juga dapat menambahkan potensi scavenging dalam kasus-kasus tertentu. Kesimpulan dari studi ini dapat diringkas menjadi tiga target struktural utama yang relevan untuk efek antioksidan flavonoid, menurut (Gbr. 6), yang menunjukkan bahwa: a) gugus hidroksil 3' dan 4' pada posisi orto terikat pada cincin B tampaknya menstabilkan bentuk radikal dan berkontribusi pada potensi antioksidan. Selain itu, situs ini telah digambarkan sebagai target untuk khelasi logam transisi; b) ikatan rangkap 2,3 pada cincin C berperan penting dalam hubungannya dengan gugus 4-okso dengan memfasilitasi delokalisasi elektron dari cincin B. Delokalisasi elektron cincin aromatik diketahui menstabilkan dengan resonansi radikal yang dihasilkan ketika flavonoid bereaksi dengan radikal bebas. Selain itu, struktur ketol, 4-keto dan 3-OH atau 5-OH, tampaknya merupakan titik khelasi logam lainnya dan c) gugus hidroksil yang terikat pada cincin A dan C pada posisi 3, 5 dan 7 bersama dengan Gugus 4-okso juga meningkatkan aktivitas antioksidan.

 

3)    Anti-kolesterol

Struktur flavonoid yang memiliki karakteristik tertentu dapat melakukan interaksi dengan enzim sehingga akan menunjukkan suatu aktivitas tertentu. Salah satu betuk turunan dari flavonoid yaitu hesperidin memiliki banyak khasiat bagi tubuh, salah sattunya ialah menurunkan kolesterol atau antikolesterol. Salah satu struktur yang menjadi bagian terhadap efek tersebut ialah adanya gugus OH yang terletak pada posisi tertentu dan dengan jumlah tertentu. Adapun struktur dari hesperidin:

Hesperidin terhidrolisis didalam tubuh oleh adanya glukoside atau bakteri usus yang dapat mengurai gula dari hesperidin sehingga memberikan bentuk aglikonnya yaitu hesperitin. Senyawa flavonoid yang digunakan sebagai ligan yaitu :

o   2-(3-hydroxy-4- methoxyphenyl)chroman-4-one : diperoleh dari pelepasan gugus gugus 5,7-dihidroksi pada cincin A diperoleh 2-(3-hydroxy-4- methoxyphenyl) chroman-4-one karena gugus hidroksil fenolik memberikan lebih banyak kelarutan dalam air. Selain itu, gugus-gugus tersebut memiliki aktivitas sebagai antivirus dan apoptosis sel kanker

o   5,7-dihydroxy-2- phenylchroman-4-one : diperoleh dari pelepasan gugus OH dan OCH3 pada hesperitin menjadi 5,7-dihydroxy-2- phenylchroman-4-one. Selain mengurangi kelarutan dalam air dengan mengeliminasi gugus OH. Gugus OCH3 berpengaruh pada konstanta disosiasi gugus hidroksil fenolik sehingga molekul bersifat hidrofobik. Kontribusi gugus metoksi dan gugus hidroksil pada cincin B dalam flavonoid memberikan aktivitas anti-diabetes, antineuropatologi dan kardioprotektif

 

2-(3-hydroxy-4- methoxyphenyl)chroman-4-one

5,7-dihydroxy-2- phenylchroman-4-one

ligan 2-(3-hydroxy-4- methoxyphenyl) chroman-4-one yang memiliki ikatan dengan residu Lys691, Lys691, Glu559, Asp767 dimana posisi-posisi tersebut dapat mengikat sisi aktif HMG-CoA. Ligan 2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)chroman-4-one dapat mengikat sisi aktif Enzim HMG-CoA pada posisi 5’ OH dengan residu Lys691 sehingga posisi ini sangat berguna dalam pengikatan dengan asam amino HMG-CoA sedangkan gugus 4’ metoksi tidak memberikan pengaruh pada ikatan asam amino

Ligan 5,7- dihydroxy-2-phenylchroman-4-one juga dapat mengikat sisi aktif HMG-CoA pada residu yang berbeda namun masih dalam rentang daerah katalitik.

 

Ø  Jadi, didapati bahwa ligan 2-(3- hydroxy-4-methoxyphenyl)chroman-4-one dapat memberi pengaruh pada muatan dalam sistem pada posisi 5’ hidroksil namun posisi 5,7 dihidroksi pada ligan 5,7-dihydroxy-2- phenylchroman-4-one tidak terdapat pengaruh sebagai antikolesterol. Ligan Hesperitin mengikat sisi aktif pada HMG-CoA dengan ikatan hidrogen pada residu Asp559 dan Glu767.

Ø  Disimpulkan, gugus hidroksi pada cincin B merupakan bagian yang memiliki berbagai efek menguntungkan dari flavonoid, sehingga diperlukan modifikasi struktur hesperitin yang dilepas gugus OH dan OCH3 pada cincin B untuk meningkatkan afinitas dan sifat fisikokimianya.

Temuan kumulatif mengenai SAR yang berasal dari studi farmakologis telah memberikan bukti yang bermanfaat tentang peran berbagai kelompok fungsional pada utilitas nutrisi. Berdasarkan hal di atas, rasional untuk menyimpulkan bahwa ikatan rangkap C2=C3, gugus 4-karbonil, dan pola hidroksilasi terutama 3-OH dan katekol cincin B, adalah penentu utama yang bermanfaat untuk berbagai efek menguntungkan dari flavonoid (Gbr. .4). Terlepas dari ketidaksepakatan tentang SAR dari aktivitas biologis tertentu, beberapa lintas farmakologis mungkin ada dan berasal dari mekanisme aksi yang berbeda, metode analisis yang beragam dan pendapat subjektif yang berbeda. Misalnya, O-metilasi bermanfaat untuk anti-virus/bakteri, anti-diabetes tetapi merugikan untuk aktivitas anti-kanker dan anti-inflamasi. Efek positif dari hidroksilasi telah disampaikan dalam aspek anti-virus/bakteri, anti-kanker, kardioprotektif, mengesampingkan aktivitas anti-diabetes. Umumnya, glikosilasi dapat menurunkan aktivitas anti-penuaan yang sesuai, tetapi antivirus/bakteri sebaliknya. Berpusat pada pembahasan yang ada tentang SAR flavonoid, status penelitian adalah sebagai berikut. Pertama, sebagian besar penelitian telah berfokus pada kelompok fungsional karakteristik yang akan mengubah aktivitas farmakologis terkait, menawarkan referensi yang menguntungkan untuk skrining zat terapeutik. Namun demikian, tingkat pengaruh tertentu jarang disebutkan. Kedua, penyelidikan yang lebih dalam tentang interaksi di antara berbagai bagian fungsional masih kurang. Terakhir, pendapat tentang mekanisme konkret dari bagian fungsional tertentu, yang tidak diragukan lagi merupakan konsekuensi dari interaksi berbagai faktor, telah terbatas pada fenomena permukaan. Ada banyak perubahan yang dihasilkan dari transformasi gugus fungsi, seperti perubahan konfigurasi sterik, polaritas seluruh molekul, dan sifat fisiko-kimia. Secara rinci, perubahan konfigurasi sterik yang disebabkan oleh gugus fungsi yang berbeda, merupakan faktor penting untuk mengevaluasi kesesuaian dengan situs target aksi, di dalamnya, ukuran molekul tertentu yang dihasilkan dari substitusi tertentu diperlukan untuk mencocokkan dengan celah target; perubahan polaritas seluruh molekul adalah salah satu faktor penentu tentang distribusi elektron serta gaya interaksi seperti ikatan hidrogen, yang merupakan langkah penting untuk ekspresi efek kuratif; Perubahan sifat fisika-kimia dapat menyebabkan variasi kelarutan dan modifikasi penyerapan in vivo bahwa metabolit aktif dapat diproduksi oleh senyawa tertentu dengan gugus fungsi tertentu, yang dengan demikian memperluas area penelitian lain untuk penjelasan sistematis SAR flavonoid secara menyeluruh.

Permasalahan :

1.   Kenapa flavonoid dapat berfungsi sebagai antioksidan? dan gugus dari struktur flavonoid apa yang dapat berfungsi sebagai anti oksidan?

2.  Berdasarkan strukturnya itu, mengapa flavonoid dan turunannya itu dapat mengobati berbagai penyakit?

3.   Berdasarkan struktur salah satu turunan flavonoid yakni hesperidin, struktur bagian manakah yang krusial dalam berfungsi sebagai anti kolesterol?

Link youtube kelompok 3:

https://www.youtube.com/watch?v=OKngjjVdgWw&feature=youtu.be

Referensi :

Faegheh Farhadi, Bahman Khameneh, Mehrdad Iranshahi, Milad Iranshahy. (2018). Antibacterial activity of flavonoids and their structure–activity. Phytotherapy Research, 13-14.

Guilherme Borges Bubolsa, b. D. (2013). The Antioxidant Activity of Coumarins and Flavonoids. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 1-17.

Tian-yang Wang, Q. L.-s. (2018). Bioactive flavonoids in medicinal plants: Structure, activity and biological fate. Asian journal of pharmaceutical sciences 13, 12-23.